Sebenarnya Lightning McQueen (Owen Wilson) sudah tak ingin ikut berlomba lagi setelah ia memenangkan Piston Cup sebanyak empat kali. Sayangnya, karena bujukan Mater (Larry the Cable Guy) dan Sally Carrera (Bonnie Hunt), Lightning kembali mengikuti World Grand Prix. Bedanya, kali ini perlombaan ini harus diwarnai misi berbahaya.

Miles Axlerod (Eddie Izzard)punya produk bahan bakar baru yang disebut Allinol dan kini ia menggelar World Grand Prix untuk membuktikan bahwa produknya layak jadi andalan. Karena ditantang Francesco Bernoulli (John Turturro), Lightning akhirnya setuju ikut balap kali ini. Di luar pengetahuan para peserta balap, Professor Zündapp (Thomas Kretschmann) ternyata bermaksud menghalangi usaha Miles Axlerod.

Professor Zündapp berencana meledakkan mobil para peserta balap dan membuatnya seolah-olah Allinol adalah penyebabnya. Untungnya dua agen rahasia Inggris, Finn McMissile (Michael Caine) dan Holley Shiftwell (Emily Mortimer) mengetahui rencana ini dan berusaha menghubungi agen rahasia Amerika Serikat yang kabarnya juga mengetahui rencana jahat ini. Karena satu peristiwa naas, Matter malah dikira agen rahasia Amerika Serikat dan dimulailah petualangan seru ini. (kapanlagi)